肺癌 EGFR 载体治疗耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，著名的 IPASS 数据分析首次推论皮肤上生长因子受体 (EGFR) 嘧啶丝氨酸抑制作用剂（TKI）病患 EGFR 等位遗传物质的白血病是适当的（相比较病患，吉非替尼将十分困难或死亡几率减小了 52%）。

基于 IPASS 和后续数据分析，各国Guide将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 等位遗传物质 NSCLC 症状的标准主力病患。

迄今所主力的靶向病患有这一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（华北地区国产）和二代 EGFR TKI 圣波替尼。

但无论是这一代还是二代，中的位用于时间达一年后，白血病仍然可能会继续十分困难，称之为取得性耐药性。

EGFR TKI 作用系统是什么？

EGFR 遗传物质座落人类 7 号染色体短臂上，其遗传物质序列一共包分作 28 个氨基酸，, 其中的从第 18 到第 21 氨基酸为等位遗传物质高发地带，达 90% 的等位遗传物质为 19 氨基酸其可能会和 21 氨基酸点等位遗传物质。

EGFR TKI 通过与巨噬细胞内嘧啶丝氨酸结构域上 ATP 位点竞争性结合，选择性、选择性抑制作用与 EGFR 相关的嘧啶丝氨酸活性及磷酸化反复，进而抑制作用 EGFR 下游的波形神经，加速巨噬细胞凋亡、骨骼肌血管生成、抑制作用转移、受阻生长。

为什么可能会耐药性？

二次等位遗传物质

取得性耐药性 60% 的不太可能是 EGFR 遗传物质时有发生了二次等位遗传物质——EGFR 20 号氨基酸时有发生 T790M 等位遗传物质，即 790 位点上的赖氨酸（Threonine）被甘氨酸 (Methionine) 代替。

在时有发生 T790M 等位遗传物质前所，790 位点的赖氨酸残基定座落嘧啶丝氨酸的中的间体地带疏水的 ATP 结合柜子中的，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性柜子进行选择性结合，从而受阻 ATP 的结合。

但是时有发生 T790M 等位遗传物质后，790 位点上引入一条较大的侧链（甘氨酸），连在一起空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与柜子顺利结合，从而时有发生耐药性。

旁路酪氨酸

HER2 和 MET 缩减到是另一举足轻重的旁路酪氨酸耐药性必需，达占取得性耐药性的 20% 大概。

MET 和 HER2 遗传物质缩减到在未病患的 NSCLC 总很少唯，但是在对 TKI 取得性耐药性的巨噬细胞中的断定有之外巨噬细胞存有。

其他

迄今所断定的还有许多其他耐药性系统，如内皮向间质巨噬细胞转换成，非小巨噬细胞白血病向小巨噬细胞白血病转换成，PIK3CA 遗传物质等位遗传物质，BRAF 遗传物质等位遗传物质等上述情况都不太可能引致取得性耐药性。其时有发生百分比如图：

耐药性后怎么办？

截至迄今所，仅有一种抗生素取得多个各地区批准后上市及多家权威Guide采纳可用经 EGFR-TKI 病患败北后复发十分困难的 T790M 等位遗传物质特征性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆转选择性 EGFR 等位遗传物质抑制作用剂，是华北地区首个获批的可用 EGFR T790M 等位遗传物质特征性的局部晚期或高血压非小巨噬细胞白血病的抗生素。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的数据分析，AURA 数据分析从 1 期数据分析到 3 期数据分析均揭示了奥希替尼相比较病患的显著优势。

在 3 期数据分析中的，419 名经 EGFR-TKI 病患、带上 EGFR T790M 特征性等位遗传物质的 NSCLC 症状，对比奥希替尼与分作镍双药病患方案的适当性和实用性。

结果揭示，与病患相比，奥希替尼组成员症状（n = 279）的无十分困难生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个年底）、客观缓解率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、中的位缓解持续时间（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个年底）。

在实用性不足之处，奥希替尼组成员最常唯的不良反应为过敏（29%）和皮疹（28%）；病患组成员最常唯为焦虑（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 第四部数据分析中的取得的所有更进一步唯下表：

页面可查询大图

奥希替尼最适当的是针对 T790M 等位遗传物质症状，前所铭提到 T790M 等位遗传物质占耐药性症状的一大半。

但耐药性也不太可能存有其他不太可能，比如 MET 或者 HER2 遗传物质缩减到而引致的耐药性，奥希替尼效果并不好，近乎不太可能还不如病患，所以不举荐盲试，

NCCN 和 ESMO Guide建议：主力靶向病患时有发生耐药性后，可用于液体活检监测 T790M 等位遗传物质上述情况。

病患流程举荐如下：

页面可查询大图

写就在最后

随着分子生物学数据分析系统设计的提升及数据分析的深入，NSCLC 症状耐药性的分子系统也更清晰地被人们所了解。

除了取得广泛采纳的奥希替尼均，另有很多新药在合作开发或临床数据分析中的：并未在日本上市但未取得其他各地区采纳的 Olmutinib；华北地区自主合作开发正处于 3 期数据分析的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

撰稿： 王晶晶