Science：肝癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强大的突变来对抑止感染，但免疫系统也必需掌控这种催化的强度，以免对健康有组织造成伤及。在基本上10年里，美国研究者Randolph NoelleDr工作团队已经辨认出了许多被免疫系统用来“升温”突变的分子结构。不过，尽管这些被叫做“负性均会通气位点”的分子结构举例来说是有益的，能够通过通气T肝细胞对自身复合物的突变来约束免疫的发展，但它们也可能会像“刹车”一由此可知约束免疫系统对癌肝细胞的攻击。VISTA就是这类负性均会通气位点中可能会的一种, 在乳癌免疫消除中可能会起着起到。

VISTA全叫做V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被辨认出的其它在活化的T淋巴肝细胞上强调的负性均会通气位点各不相同，VISTA是一种在naïve T淋巴肝细胞上强调的消除性细胞位点。此前早证据说明，敲除VISTA基因序列可能会极大上调T肝细胞内皮细胞的抑止免疫力。

在1年末17日月所撰写于Science华尔街日报上的一项科学研究中可能会，NoelleDr工作团队全面性调查了VISTA在维持naïve T肝细胞寂静和耐倍受方面的功能[1]。

科学研究辨认出，VISTA的基因序列纠正可能会引发naïve T肝细胞亚群的再次分布：寂静（不户外活动）亚群特别是在增加，心灵由此可知酪氨酸T肝细胞亚群增加。在缺乏固有VISTA强调的情况下，naïve T肝细胞在各部位遗传和转录水辰发挥为可能会对T肝细胞细胞位点和肝细胞位点诱导显现出更强的响应。VISTA基因序列纠正或用突变阻断VISTA可能会引发复合物特异性T肝细胞特别是在扩增以及耐倍受性减低。不过，在炎症必要条件下，VISTA在复合物特异性T肝细胞上的强调减低，其约束 naïve T肝细胞响应的意志力可能会销声匿迹。科学研究者们认为，这些辨认出说明，VISTA是naïve T肝细胞一个契合的负性均会细胞位点。

NoelleDr表示，VISTA可能是通气乳癌和免疫疾病中可能会突变一个有价值的途径。就像其它负性均会通气位点一由此可知，在乳癌中可能会阻断VISTA可能可能会增强宿主显现出抑止特异性突变的意志力。

事实上，迄今为止，早靶向VISTA的药物进入针灸科学研究收尾，如CA-170。

CA-170是一款选项性靶向PD-L1和VISTA的口服核酸双重拮抑止剂。根据其开发商之一Curis官网参阅，VISTA与PD-L1具有相近的构造，两者都是T肝细胞功能的有效消除位点。此前早动物科学研究说明，PD-1/PD-L1粒子以及VISTA的联合阻断可强化某些数学方法中可能会的抑止催化[2]。针灸前原始数据标示出，CA-170在多种数学方法中可能会发挥显露了类似PD-1或VISTA突变的抑止主导作用，且毒理学科学研究表明其是安全的。

2年末6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将捐助并开展一项IIb/III期随机科学研究，在约240例非鳞状非小肝细胞肺癌(nsNSCLC)病患中可能会指标CA-170联合放化疗的。上周，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170外科手术都可（之外nsNSCLC）病患的IIa期“篮子科学研究”的针灸原始数据。科学研究结果标示出，与各种PD -1/PD-L1突变相比，CA-170在nsNSCLC病患中可能会标示出显露了良好的有效性和有效性。原始数据支持CA-170也许视为nsNSCLC的外科手术选项。

除了核酸CA-170，Curis还在上周1年末从ImmuNext该公司授予了开发和商业化用于乳癌外科手术的VISTA突变的独家全球自由权，之外ImmuNext的反超有机化合物CI-8993（此前为JNJ-61610588）——一款属于针灸收尾的VISTA单抑止。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen共同完成。2016年，Janssen叫停了CI-8993的针灸科学研究，在Ia期次测试可能会指标其外科手术后期实体肿的有效性、药代物理现象和药效学。科学研究雇用了12例病患，其中可能会1例病患显露现了与肝细胞位点释放综合征方面的剂量约束征状。之后，Janssen选项结束科学研究，ImmuNext再次授予了对CI-8993的掌控权。根据月所的双方同意，Curis方案在2020年再次叫停CI-8993的Ia/Ib期科学研究。

VISTA也被叫做PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），年所于2011年3年末由NoelleDr工作团队辨认出。撰写于Journal of Experimental Medicine华尔街日报上的Dr论文阐明，VISTA是负通气T肝细胞催化的一种新型免疫通气分子结构，可能在免疫的发展以及乳癌免疫监视中可能会发挥着主导作用[3]。旋即7年末，耶鲁大学展览馆辰讲师工作团队在The Journal of Immunology华尔街日报上撰写的一项科学研究称，他们辨认出了PD-1H（之后被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在活体多种有组织（之外脾脏、肺部、大脑、肺、脊柱、消化道、子宫等）中可能会以及肝脏肝细胞表面广泛强调[4]。

此后，年末有与VISTA（PD-1H）方面的科学研究撰写。两三年前，思坦维在开发PD-1突变的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫通气分子结构，并叫停方面突变的开发设计。然而，由于此前一直未能鉴定显露VISTA（PD-1H）的底物或细胞位点，针对该途径的药物开发设计工作倍受到了一定的阻碍。不过，近两年，研究者们报道了一些方面进展。例如，2018年9年末，来自R&D Systems该公司的科学研究人员年初报道了VISTA（PD-1H）的底物——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA闭环消除生命T肝细胞功能[5]。而2019年10年末，来自BMS的工作团队在一篇NatureDr论文中可能会阐明，VISTA（PD-1H）在氯化钠pH必要条件下（如微一个自然环境中可能会一由此可知）选项性地参与和消除T肝细胞，而VISTA胞外域边缘的多个苯甲酸(histidine)残基内皮细胞其与浸润和共消除细胞位点（adhesion and co-inhibitory receptor）P选项素糖蛋白底物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。科学研究还证实，在氯化钠一个自然环境下选项性阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1粒子的突变足以在体内逆转VISTA内皮细胞的免疫消除[6]。

除了这些辨认出，展览馆辰讲师及其合作者上周1年末在PNAS华尔街日报上撰写了一项不可忽视研究成果，阐明了生命VISTA(PD-1H)胞外域晶体构造（灵敏度1.9 Å），并重点科学研究了VISTA(PD-1H)特征构造对其功能的贡献，这些辨认出对之前的药物开发设计具有不可忽视指导意义[7]。

大体上来说，尽管不像PD-1一由此可知热点，但VISTA（PD-1H）应该可能会更倍受关注，且是一个奇怪的是的途径。末期科学研究标示出，靶向VISTA（PD-1H）的突变结合位点各不相同可能可能会造成只不过相反的两种结果，一种是酪氨酸VISTA（PD-1H）消除突变，另一种是消除VISTA（PD-1H）酪氨酸突变。对VISTA（PD-1H）底物或细胞位点的认识更完整将有助于后续的药物开发设计。究竟该途径最终能不能有效成分，要不同能否筛选显露“合适的突变”。尽管迄今为止这一行业还有很多确实，但由于VISTA（PD-1H）突变基本上外科手术免疫疾病的前瞻性（必要：展览馆辰讲师工作团队2019年12年末撰写在Science Translational Medicine上的一篇科学研究辨认出，给红斑狼疮数学方法活体注射PD-1H激动性突变后，活体不仅发病时间延迟，皮肤疾病也得以升温[8]），也有抑止的希望，因此，是一个值得独自探索和跟进的途径。

方面Dr论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（来源：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（来源：Science）

3# 涎腺腺由此可知囊性癌中可能会cyclin+D1、p27、Ki67强调的科学研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（来源：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（来源：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（来源：ImmuNext）

7# 展览馆辰工作团队霰弹两文报道PD-1H免疫消除闭环在免疫病中可能会的主导作用